突破！王福生院士團隊最新研究，臍帶干細胞幫助艾滋病患者免疫重建：安全可靠！

2021-06-24

近日，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心王福生院士團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上在線發(fā)表了一篇研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)， 臍帶間充質干細胞輸注治療“免疫重建不良”的艾滋病患者安全且耐受良好，患者CD4+ T細胞計數(shù)的增加有統(tǒng)計學意義。

這一結果為“免疫重建不良”的艾滋病患者這一特殊人群，在聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療（ART）的基礎上，提供了一種新的潛在治療手段。

1981年6月5日，艾滋病首次被正式記載。40年過去了，艾滋病在全球感染約7500萬人，近4000萬人死于相關疾病。雖然有2例治愈：“柏林病人”和“倫敦病人”，但這依賴于稀有的特殊造血干細胞捐贈者，艾滋病仍然沒有擺脫“不治之癥”這一稱號。

我國科學家陳虎 、鄧宏魁、吳昊合作團隊曾嘗試了基因編輯技術，“人工創(chuàng)造”帶抗HIV病毒突變的造血干細胞，治療一位罹患HIV和急性淋巴細胞白血病的患者，具有重大意義?；颊叩陌籽⊥耆徑?，但帶抗HIV病毒突變的供體細胞所占比例小，抗艾滋病效果欠佳。

另一方面，聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療取得了顯著的臨床療效，卻仍然有10-40%的患者CD4+細胞計數(shù)不能正?；?，不能實現(xiàn)免疫重建，這些患者被稱為 免疫無應答者（INR）或免疫重建不良者。

與完全免疫重建者相比，此類患者有著更高的發(fā)病率和死亡率風險，有必要探索有效的干預措施。

HIV病毒對CD4分子有親嗜性，進入人體后首先攻擊帶有CD4分子的細胞。因此，艾滋病患者主要表現(xiàn)為CD4+細胞數(shù)量的減少，和CD8+細胞數(shù)量的相對增多。


為了解決這個醫(yī)療需求，科學家把目光投向了---間充質干細胞 

間充質干細胞是來源于中胚層的一種成體干細胞，可以從骨髓、臍帶、胎盤、牙髓、脂肪等組織中提取。同時，間充質干細胞具備支持造血、修復損傷和免疫調節(jié)等作用。

尤其是免疫調節(jié)作用，使得間充質干細胞在移植物抗宿主病、自身免疫疾病的治療中，積累了大量有效性及安全性的研究成果。


王福生院士團隊2013年發(fā)表的一項研究中，7名免疫無應答者接受了臍帶間充質干細胞輸注治療。12個月隨訪時，早期和中樞記憶性CD4+ T細胞增加，T細胞的過度活化被抑制。這一研究似乎表明，臍帶間充質干細胞可能通過抑制免疫炎癥反應，有利于功能性CD4+ T細胞的恢復。

Trujillo-Rodríguez等研究者2020年發(fā)表的一篇研究結果顯示，脂肪間充質干細胞輸注未能改善免疫無應答者的免疫重建。不過，該研究的受試者也只有5人。


因此，王福生院士團隊進一步開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量確定的II期臨床試驗。該研究使用臍帶間充質干細胞輸注治療，評估了免疫重建不良的艾滋病患者體內CD4+細胞計數(shù)的變化。

這項研究共招募100名患者，最終72人入組，并隨機分配到高劑量組（1.5×106細胞/kg體重）、低劑量組（0.5×106細胞/kg體重）和對照組（生理鹽水）。


這些受試者在第0天、第4周、第12周、第24周、第36周和第48周分別接受靜脈輸注，63人隨訪至研究終點：第96周。

結果顯示：
* 臍帶間充質干細胞輸注安全且耐受性良好
* 臍帶間充質干細胞輸注48周后，CD4+ T細胞數(shù)量增加有統(tǒng)計學意義
* 低劑量組優(yōu)于高劑量組，至少部分改善了患者的免疫重建

研究者認為，這一結果有望為“免疫重建不良”的艾滋病患者這一特殊人群，提供一種新治療方法。


此前一些研究報道，間充質干細胞的治療效果表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性。然而，本次研究中，高劑量組的表現(xiàn)卻沒有達到預期。

研究者分析，可能與Saether等人發(fā)現(xiàn)的高劑量臍帶間充質干細胞輸注導致的抗炎M2巨噬細胞顯著減少，并促進其他細胞分泌促炎細胞因子有關。

不過，本次研究的受試者人數(shù)仍然不足，也沒有檢查治療次數(shù)、治療間隔和治療效果之間的關系。同時，本次研究中三組間CD4/CD8 T細胞計數(shù)和CD4/CD8比率沒有觀察到顯著變化。

因此，研究者認為：未來還需要進行III期臨床試驗和相關機制研究，來評估臍帶間充質干細胞治療這類患者的療效。